抗抑郁症药物原理是什么？

抗抑郁症药物原理是什么？

拉莫三嗪作为心境稳定剂，可以抗抑郁躁狂抗双相，对于认知功能以及社会功能的损害远比奥氮平，丙戊酸钠等等一类的抗躁狂药物低，放在这里说是因为绝大多数医生在治疗抑郁时都会出于防止诱发躁狂，稳定心境，不错放双相等等方面的因素而添加抗躁狂药物比如奥氮平喹硫平，小剂量下的这类药物可能有利于病情恢复，但如果使用大剂量抗躁狂药物很容易出现犯困，头昏，认知损害等等的不良症状，个人觉得这些负面的反应给予患者负面反馈反而不利于自身的恢复，所以对于这类药物我只说明其中一个对认知功能社会功能比较小的拉莫三嗪解释其原理。

1、阻断钠离子通道，抑制神经元去极化，从而抑制谷氨酸nmda受体，阻断钙离子内流，逆转神经兴奋性中毒，促进神经元再生。nmda功能亢进可能出现强迫症抑郁症，nmda不足可能引起精神分裂症，谷氨酸与多巴胺互为抑制关系，ssri提升血清素也同样抑制谷氨酸功能，有假说认为精神分裂症患者是先由于谷氨酸过高导致神经元兴奋性中毒从而损害受体而导致谷氨酸不足，再导致精神分裂阳性阴性症状。

2、增强脑内GABA水平，抗癫痫抗焦虑抗躁狂松弛肌肉，但由于其还增加了多巴胺去甲肾上腺素，有时可能会导致焦虑。拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时要减半剂量，从12.5mg开始，防止皮疹，严格按照说明书要求。

3、提升血清素，去甲肾上腺素，多巴胺，抗抑郁焦虑，但因为多巴胺的增加可能恶化强迫以及精神分裂阳性症状。在此同时，拉莫三嗪还激动的阿尔法2受体，减少去甲肾上腺素多巴胺，有点像胍法辛可乐定，但总体来说拉莫三嗪还是提升去甲肾上腺素多巴胺比较多。

最后关于双相，如果使用抗抑郁药物效果弱，且情绪波动大，时好时坏，应该考虑使用心境稳定剂，既能抗抑郁也能抗躁狂，实际上双相在抑郁症患者中的比例要比大家想象的高很多，而大多数人都是经历一段时间抑郁药物治疗后才明确自己是双相。

如果出现一段时间动力很足，但焦虑严重，伴随心悸出汗，又过一段时间又没活力，伴随困倦。应该考虑是否为双相，很多人的躁狂面非常不明显导致双相迟迟无法确诊耽误治疗。对于治疗，只有在心境稳定剂基础上才能增加抗抑郁药物，并且剂量要小，但拉莫三嗪更主要的作用是抗抑郁，对于躁狂的能力不如其它心境稳定剂，喹硫平奥氮平阿立哌唑这些抗精神分裂药物也能属于心境稳定剂

5ht-2c受体拮抗，发挥跟阿戈美拉汀一样的去抑制作用，从而增加大脑多巴胺和去甲肾上腺素的浓度，并且其阻断去甲肾上腺素回收的效果在ssris里面排名第二（帕罗西汀＞氟西汀＞舍曲林＞氟伏沙明＞艾司西酞普兰）这就导致了氟西汀虽然是个五羟色胺单通道的药，但其实还可以增加去甲肾上腺素的含量起到振奋精神的作用，适合阻滞性抑郁，但会易感焦虑，抑制食欲，失眠，减轻体重。对于5ht2c受体的阻断还能起到治疗暴食症，厌食症的作用。暴食和厌食相对立，怎么能同时治疗？这里的厌食主要指神经性厌食，是一些人食欲很好，但过于在意自己体重，即使很想吃东西，也一直克制自己，长期下来出现厌食，所以本质还是另一种形式的暴食。

关于药物代谢，snri一般起效时间要比ssri快，因为snri的半衰期通常也比ssri短，半衰期长的药物需要在大脑里慢慢累积到一个稳态才能完全起作用，半衰期短的药物可以做到几天内达到稳态，比如文拉法辛，而且其代谢产物同样有正面作用。但不能一概而论，有些东西比如丁螺环酮，半衰期很短，就大约两三小时，需要每天吃三次早中晚，但它起效却需要三四十天，可以参考下面介绍丁螺环酮的地方。半衰期长的优点是一天只用吃一次，并且即使期间漏服一次药物也不会造成过多的影响，突然停药也不会有戒断反应，缺点是代谢时间长，一旦出现难以忍受的副作用即使你停药还需要好几天才能完全消除药物带来的不适。

影响一款药物起效时间的因素总结起来三点，1.半衰期 2.抑制型受体脱敏时间 3.作用通道数量

舍曲林由多巴胺再摄取抑制剂他美曲林改造而来，除了ssri正常功能增加五羟色胺含量外，舍曲林还对多巴胺有特殊的增加作用。其抑制多巴胺回收的效果是ssris里面最高的（舍曲林＞帕罗西汀＞氟西汀＞氟伏沙明＞艾司西酞普兰）前额叶多巴胺的增加会改善人的情感，认知，兴趣，缺点是会让人感到恶心，易腹泻，严重点的会产生幻觉。舍曲林拮抗西格玛1受体，西格玛受体可以理解为智商受体，激动它增加智商，拮抗它损害认知，舍曲林虽然它能增加多巴胺，但ssri最主要的还是血清素，血清素的增加会激动5ht-2a，5ht3等受体抑制多巴胺去甲肾上腺素，而且其多巴胺蛋白结合率高，再次影响DA再摄取抑制的作用，但它还是ssri里最影响多巴胺的。还有一点，舍曲林还激活了谷氨酸能，谷氨酸对于正常人来说是起正面作用的，可以帮助记忆力等，但还是一样，大脑里的东西不能太少也不能太多，临床上谷氨酸的激活可能加重焦虑症本身的钙离子内流，损害认知，在抗抑郁类，国外多篇报告论文显示舍曲林对认知的影响是ssri里最高的，远大于抗胆碱的帕罗西汀。

在这个地方再多说一点吧，怕引起患者的误会。我这里所说的认知损害等副作用都是在大量样本下的整体概率，不是我在这说有这个副作用，这个副作用一定会发生在你身上。比如舍曲林其恶心率非常高，但有很多人反而大大加强食欲，比如托莫西汀安非他酮可以振奋精神，但有些人反而因去甲肾上腺素收缩脑血管导致困倦没精神。看似矛盾的东西经常会发生。抑郁焦虑本身才是影响认知最大的因素，舍曲林如果在适合它的人身上其因抑郁改善带来认知增强会远大于那点西格玛拮抗，前提还是适合。

结合上面两个我其中括号里关于ssris对多巴胺去甲肾上腺素的回收抑制排名可以发现，西酞普兰除了五羟色胺外几乎不影响任何地方，这就导致了它带来的副作用是最少的，是最纯正的ssri，现在最贵的药伏硫西汀就是以西酞普兰为原型的升级版。西酞普兰还能增强血清素在身体停留的时间，对于血清素低下导致的抑郁这是最有效的。但个人觉得缺少去甲肾上腺素和多巴胺的支持，往往不能完全改善阻滞，这样的话对患者来说并没有多好。

与氟西汀相反的是其适合焦虑性抑郁，增加五羟色胺的的排名（帕罗西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林＞氟西汀＞氟伏沙明）它更能让人平静，有抗胆碱效应，表现为口干，厌食，认知损害（实际帕罗西汀认知损害概率并不高，因为抑郁焦虑本身就会损害认知，帕罗西汀对于血清素再摄取抑制的能力是ssri里最强的，治好抑郁的有效率高，一定程度上恢复了认知）。

对于抗胆碱，不必太抗拒，虽然明确了抗胆碱会损害认知，但实际并不会很大，而且胆碱和多巴胺是抑制的关系，抗胆碱会增加多巴胺，产生类似苯海索的抗锥体外系作用，焦虑症患者很多并不是缺少胆碱能，而是胆碱能过多。

这个地方再说说焦虑症，主要以烦躁，交感神经兴奋，心慌，易怒，气短，大脑活跃静不下来，注意力不集中，失眠这些症状为主，并不像抑郁那样很懒，很虚弱，无助孤独绝望，但焦虑症抑郁症很多时候是混合存在的

对于治疗，焦虑症患者血清素低下，去甲肾上腺素多巴胺分泌不稳定，过多或过少的情况会同时出现，去甲肾上腺素过多时收缩各个血管，出现心慌，头疼，头晕，激动，喘不上气，焦虑，手抖，尿频，早泄等等问题，几乎中医所说的肾虚，脾虚都和这个有关系，中医对于虚症治疗的本质是焦虑症抑郁症。无论是美国FDA还是中国药监，对于焦虑症最推荐的治疗药物都是度洛西汀文拉法辛和ssri中的帕罗西汀西酞普兰，不是很推荐的是丁螺环酮，但丁螺环酮似乎有其关于多巴胺的独特的机制可以抗焦虑，snri的小剂量高频率下的去甲肾上腺素供应可以影响受体敏感度，让身体适应更多的去甲肾上腺素以至于不出现其负面作用，但前期snri会带来比ssri更多的副反应，也有一部分人去甲肾上腺素受体敏感无法耐受，这类人更适合ssri比如帕罗西汀西酞普兰。

对于焦虑症其它用药还包括阿普唑仑劳拉西泮这些苯二氮卓类以及普瑞巴林，苯二氮卓属于可以快速缓解焦虑的短效药物，前期ssri还没起效前往往因血清素去甲肾上腺素的提升会带来更加严重的焦虑已经躯体化症状，在过渡阶段苯二氮卓可以起到很好的作用

与舍曲林相反，氟伏沙明激动西格玛1受体，发挥和甲基苯基吡拉西坦一样的促智作用，也是抗抑郁药类认知损害概率最低的一款药，并且西格玛1的激动作用还让它有了抗强迫症的特殊途径，区别于传统的通过增加五羟色胺去甲肾上腺素抗强迫症。这款也是ssri里对肥胖性功能影响最小的，有一定的催眠镇静作用，可以调节褪黑素，晚上吃还可以治疗失眠，但要注意它药效达峰时间是5小时并且强度没有抗组胺的米氮平曲唑酮大。认知损害排行（米氮平35%＞舍曲林16%＞氟西汀13%＞文拉法辛9%＞西酞普兰5.5%＞帕罗西汀4.9%＞氟伏沙明1.2%）数据来源国外一篇调查测试，仅作参考，因为影响认知的因素太多了，并且该项测试中剂量的设置个人觉得并不科学。

还要注意的是，伏氟沙明跟很多药物都有反应，氟伏沙明重度抑制1A2和2C19酶，中度抑制3A4和2C9酶，轻度抑制2D6酶，可增加例如度洛西汀，米氮平，奥氮平，阿普唑仑这些药物的浓度，所以不建议和这些药一起用。

再说些关于强迫的，强迫可以大致看作一种严重的焦虑，不仅可能因为是血清素，去甲肾上腺素低下，还可能与多巴胺功能过于亢进有关，许多医生会还会使用阿立哌唑，喹硫平，奥氮平这些阻断多巴胺的抗躁狂抗精神病药物来治疗强迫。

文拉法辛在抗抑郁里是有效率最高的，大于度洛西汀，150mg时对于血清素转运体的占有率几乎与ssri最高剂量时相当甚至更高，但它最高剂量是225mg，有些难治型抑郁医生会用到375mg（极其不推荐超说明书剂量）所有的snri虽然说是双通道药，但因为在前额叶去甲肾上腺素和多巴胺是公用一个转运体，就导致snri但其实都是三通道，对多巴胺同样有较大作用，文拉法辛增加五羟色胺和去甲肾上腺素的比例为30:1，snri对阻滞性抑郁的帮助更大，让人更有活力精力，但大概150mg以上的文拉法辛才能发挥其它两个通道的作用，于是诞生了两个升级版产物，托鲁地文拉法辛还有琥珀酸地文拉法辛（也叫去甲文拉法辛，是文拉法辛的代谢产物）可以更强劲堵住去甲肾上腺素和多巴胺的共同转运体从而增加这两种神经递质。

度洛西汀增加五羟色胺和去甲肾上腺素的比例大概为10:1，小剂量下就可以做到托鲁地和琥珀酸地文拉法辛类似的效果，并且价格随着国产仿制和国家集采相当便宜，一粒只要0.5元，治疗焦虑症和躯体症状效果更好，这里也顺便提一点，不是越贵的东西越好，适合的才是最好，如果价格本身给你的生活带来焦虑，那就不该选高价的如伏硫西汀，托鲁地文拉法辛这类药。度洛西汀缺点是恶心率高，不能喝酒（恶化酒精肝损伤），多汗，便秘。治疗焦虑症效果好，文拉法辛也是，原理是长期小剂量激动去甲肾上腺素的同时使受体脱敏，减少应激反应，但还是一样，部分人有效，有很大一部分人去甲肾上腺素无法耐受，此时ssri中的帕罗西汀西酞普兰比snri治疗焦虑效果更好

米那普仑增加五羟色胺和去甲肾上腺素的比例为1:1，精神激活作用更强，去甲肾上腺素多巴胺公用一个转运体，所以米那普仑还可以增加前额叶多巴胺，可以增加注意力，认知等，但由于其增加去甲肾上腺素的强度比较大，可能会导致血管收缩而出现头晕，困倦等情况，这时候就损害认知了，因人而异，这类人并不多，也会随着治疗时间增加慢慢适应，超说明书用途可治疗成人注意力障碍，精神分裂阴性症状，强迫症。治疗抑郁效果与文拉法辛度洛西汀大致相当。

个人不太推荐这个，去甲肾上腺素过多反而可能加重抑郁焦虑，并且实际上有很大一部分患者无法随着时间耐受，对于注意力障碍，很多时候反而是因为去甲肾上腺素过多导致焦虑而注意力不集中，焦虑症的治疗才是正确的，可以用托莫西汀进行辨别，如果帮助注意力，那就是去甲肾上腺素多巴胺不足，如果加重病情，就是焦虑症导致注意力障碍，这时候可以考虑在snri的基础上使用丁螺环酮或者直接使用帕罗西汀

拮抗5-HT2A、5-HT2C、5-HT3受体，α2自身受体使得NE和5-HT脱抑制释放，抗组胺H1受体，使人困倦，治疗失眠，15-22.5mg为最佳助眠剂量，再往上去甲肾上腺素增加削弱助眠效果。低度抗胆碱，5ht2c、5ht3、H1的同时拮抗会大大促进食欲，增重。

1mg以上时阻断5ht2a受体和阿尔法1受体（降低应激反应），50mg时阻断H1受体（此时可作催眠剂），100mg阻断阿尔法2受体（和米氮平一样），100mg到300mg拮抗血清素转运体，增加五羟色胺含量，接下来还拮抗2c受体，多巴胺D2受体等，最高剂量400mg，不建议用到300mg以上

曲唑酮非常适合作为帮助睡眠的药物，是美国用作助眠的处方量第一药物。半衰期较短，不会像米氮平那样引起白天过度镇静，药物达峰时间一小时。

不影响五羟色胺含量，只影响去甲肾上腺素和多巴胺，比例为1.3:1，个人建议作为抗抑郁增效剂，改善社会功能，注意这个并不能治疗焦虑症，反而可能加重。这个还是治疗注意力障碍的二线用药，但实际上对于注意力障碍有效程度并不高，我们国家根本就没几个治疗注意力障碍的药物，这个有总比没有好。转躁狂率最低，用于治疗双相较多，性功能障碍，pssd。它的抗尼古丁效应被用来戒烟，但会出现认知损害，犯困等副作用。

1、激动5HT1a受体，长期低剂量激动能使5ht1a受体脱敏，从而增加五羟色胺浓度起到加速起效，增效的作用。还可增强多巴胺在中缝核-前额叶系统的功能，改善抑郁和精神分裂症阴性症状患者的认知功能，提升性功能，和丁螺环酮作用相同。2、拮抗5ht-3受体，拮抗5-HT3受体能抑制GABA功能进而增强多巴胺去甲肾上腺素和乙酰胆碱释放，利于认知改善。3、5-HT7阻断作用，这个跟阿立哌唑，氨磺必利，鲁拉西酮一样，刺激海马体神经元再生，促认知。4、增加的5-HT水平激动5-HT4受体，在额叶皮质内侧部增加组织胺的释放，改善学习和记忆力其增加五羟色胺的强度大于ssri，所以对于5ht4的作用强度也更强。

伏硫西汀对于血清素转运体的控制能力低于ssri，在10mg时血清素转运体占有率大约为65%，远低于其它药物，但是其对于5ht3，5ht7的阻断以及5ht1的激动都会强化血清素的表达

如果只结合机制，伏硫西汀就是西酞普兰＋丁螺环酮＋昂丹司琼＋小剂量氨磺必利。简化点是米氮平＋丁螺环酮，但不可能完全一样，米氮平本身还抗胆碱损害认知，阻断阿法2还加剧注意力不集中，阻断阿法1又困倦，都影响认知，但长期下来受体耐受，其正面效果会越来越多。其中对于5ht3的拮抗能快速缓解抑郁，也是其起效时间快的一个原因。

如果再简化点，这个东西更应该像是西酞普兰＋托莫西汀，虽然伏硫西汀一直在宣传其促认知作用，但本质更像在模仿托莫西汀，只有在20mg时阻断5ht7受体比较特殊。一项600人权威双盲测试中，给重性抑郁症病人服用伏硫西汀和度洛西汀，评价其对认知功能的影响，结果发现，伏硫西汀组的认知改善有效率与度洛西汀组类似（51%：55%），缓解率（30%：34%）伏硫西汀并没有极其明显的认知改善能力，不必过分觉得其独一无二，并且在中立机构的双盲测试中，伏硫西汀对抗抑郁的能力也不如度洛西汀文拉法辛，更不用说抗焦虑能力了

丁螺环酮是5ht1a受体激动剂，增加多巴胺释放激动皮质边缘通路，促认知，同时反复激动1a受体40天左右受体脱敏，血清素脱抑制释放，改善焦虑，其较少引起镇静，同样，个体差异，如果镇静严重就会出现损害认知的情况

主要三点

一.激动褪黑素受体MT1,MT2

1.具有催眠作用改善失眠，焦虑，抑郁，慢性应激引起皮质醇分泌增加，高皮质醇浓度损害了肠上皮细胞的修复能力，肠上皮细胞的通透性增加，食物微小碎片经不完整的肠上皮细胞入血，作为抗原，引起抗原一抗体免疫反应，炎症物质经血脑屏障入脑，引起脑部炎症，抑制褪黑激素合成。褪黑激素能降低肠上皮细胞和血脑屏障的通透性，抗大脑炎症，从而抗抑郁。中医内的阴虚实际应该指的是慢性炎症，从而患者出现口干，口腔溃疡等上火症状，同时大脑也同时慢性发炎，引发一系列抑郁症状。

2.阿戈美拉汀激动褪黑激素 MT和MT2受体，促进海马的脑衍生促神经营养因子mRNA的表达，后者能增加线粒体数量，提供能量，促进神经生长，改善认知，同时对快感缺失同样有效。

3.抑制性功能，褪黑激素抑制“可诱导的一氧化氮合酶”，减少一氧化氮合成，抑制性兴奋。阿戈美拉汀激动MT和MT2受体,也应抑制性兴奋。但实际上其并不明显影响性功能。

4.阻断尼古丁受体，引起小概率口干，困倦，可戒烟。

二.5ht-3受体拮抗

1.和伏硫西汀类似，阿戈美拉汀同样拮抗5ht3，多巴胺去甲肾上腺素脱抑制释放，抗抑郁，增强认知，改善注意力。

2.止吐，减少恶心，减少肠蠕动，引起便秘。改善肠易激综合征的疼痛和腹泻

三.5ht-2c受体拮抗

1.阿戈美拉汀阻断5-HT2c受体，通过增加中脑腹侧被盖部的NE能而促进中脑-皮质DA通路上的DA释放，改善精神分裂症阴性症状、认知障碍和抑郁症状。前额皮质NE、DA脱抑制性释放，故能治疗ADHD.

2.抑制Y-氨基丁酸（GABA）中间神经元，导致去甲肾上腺素（NE）神经元脱抑制性兴奋，激动脑血管上的a受体，收缩脑血管，出现脑缺氧，从而困倦头疼

这个通过控制去甲肾上腺素转运体来治疗注意力障碍的药物，之所以放这边来讲，是因为大多数人包括医生不知道的是托莫西汀经2D6酶代谢产物4-羟托莫西汀对血清素转运体也有很大的作用，增加血清素和去甲肾上腺素的比例大概为1:3。可以作为抗抑郁增效剂，改善注意力，但还是由于去甲肾上腺素过多，增加警觉性，很可能加重焦虑等不良反应，收缩脑血管还会引起一部分人嗜睡，头晕头疼，认知损害，所以很忌讳单独用这个于焦虑抑郁患者。

还是一样，控制去甲肾上腺素转运体的同时也影响前额叶多巴胺，因为前额叶缺少多巴胺转运体，相当于他俩共用，增加去甲肾上腺素的同时也增加前额叶多巴胺，注意，是前额叶，所以不会产生欣快感，不会像哌甲酯一样有成瘾可能，多巴胺在大脑有五条通路。但是，哌甲酯虽然在伏隔阂位置增加多巴胺产生成瘾风险，但这个位置上的多巴胺更加提供了动力，专注力，也是一部分艺术人员吸毒的原因，这就是哌甲酯相比于托莫西汀的两面性。其实可以把安非他酮看作一种弱化版的哌甲酯，因为安非他酮也能起到增加伏隔阂多巴胺的作用，不过不用担心成瘾，口服安非他酮只有0.5%进入人体循环，代谢产物形成后进入血液也很慢，不产生欣快感。